薬剤耐性菌は、人間の健康に対する最大の脅威の一つとして浮上している。WHOの最近の報告書では、2030年までに西太平洋地域で520万人が薬剤耐性菌のために命を失う可能性があると予測している。

日本においても、薬剤耐性菌の影響は大きく、2019年の調査では年間8,000人が亡くなっている事が分かっている。

「薬剤耐性菌との競争に勝ち残るためには、新しい抗生物質が早急に必要なのです」とボン大学医薬微生物学研究所およびボン大学病院のTanja Schneider教授は言う。だが、ここ数十年、細菌性病原体と闘うための新しい物質が市場に出回ることはあまりなかった。

ユトレヒト大学の抗生物質研究者であるMarkus Weingarth博士らは、土壌細菌E terrae ssp. Carolinaからクロビバクチン（Clovibactin）と呼ばれる抗生物質を単離した。彼らは、この強力な抗生物質は単剤耐性菌や多剤耐性菌にも効くと主張している。

「クロビバクチンはこれまでとは異なります。今まで培養できなかったバクテリアから分離されたので、病原性バクテリアはこのような抗生物質を見たことがなく、耐性をつける時間がなかったのです」とWeingarth博士は付け加えた。

“培養不可能な”バクテリアから発見されたクロビバクチン

この抗生物質はもともとグラム陰性ベータプロトバクテリアの一種から発見されたもので、ノースウェスタン大学のKim Lewis生物学教授とマサチューセッツ州に本社を置くバイオテクノロジー企業Novo Biotic Pharmaceuticalsの研究者が最初に発見した。

しかし、研究者たちはすぐに、クロビバクチンを産生する土壌細菌の99％は、特定の栄養素や他の共生微生物を含む特別な微小環境を必要とするため、研究室では培養できないことに気づいた。

研究室ではそのような条件を作り出すことは不可能であったため、研究者たちは土壌でのみ増殖する培養不可能なバクテリア（「バクテリア・ダークマター」とも呼ばれる）を培養することにした。研究チームは、E terrae ssp. Carolinaを土壌中で増殖させ、そこからクロビバクチンを分離できるiCHipと呼ばれる装置を開発した。

クロビバクチンは、3つの異なる細胞壁前駆体分子（リピドII、リピドIII、C55PP）を非常に効率よくターゲットにする。これらの分子は、病原体を包み込んで保護する細菌細胞壁の形成に不可欠である。

細胞壁に含まれるリピドIIのような化学物質が、細菌が抗生物質を回避することを可能にし、強固な薬剤耐性を確保する上で重要な役割を果たしていることは、多くの先行研究で示唆されていた。

クロビバクチンが持つユニークな殺傷メカニズム

クロビバクチンは、3つの前駆体分子すべてに見られるピロリン酸基を攻撃し、細胞壁の合成にも関与する。クロビバクチンは「手袋をはめるようにピロリン酸を包み込みます。まるで標的を包み込む檻のようなものです。これがクロビバクチンの名前の由来で、ギリシャ語で檻を意味する “Klouvi”に由来しています」と、Weingarth氏は述べている。

標的分子と結合すると、抗生物質は細菌膜の表面で大きな線維に自己組織化する。このフィブリルは長期間安定で、標的分子が細菌を殺すのに必要な時間だけ隔離された状態を保つ。

「これらのフィブリルは細菌膜にのみ形成され、ヒトの膜には形成されないことから、クロビバクチンが細菌細胞に選択的にダメージを与え、ヒト細胞には毒性を示さない理由もここにあると推測されます。したがって、クロビバクチンは、耐性菌の発生なしに細菌性病原体を殺す、改良された治療薬の設計の可能性を秘めているのです」と、Weingarth氏は推測する。

研究者たちによれば、クロビバクチンは黄色ブドウ球菌や肺炎球菌のような多剤耐性病原体に対して非常に有効であるという。

クロビバクチンの殺菌メカニズムの発見と詳細な知識は、将来の抗生物質の設計に不可欠である。例えば、耐性菌発生のリスクを最小限に抑えながら細菌細胞壁に作用する抗生物質を設計するためには何が必要かを、科学者たちはより深く理解することができる。

「このエキサイティングな新しい抗生物質の発見は、これまで培養されていなかった微生物から新しい治療化合物を発見するiCHip培養技術の有効性をさらに証明するものです」と、共同研究を行ったNovoBiotic Pharmaceuticals, LLCの社長であるDallas Hughes博士は言う。同社は、クロビバクチンが広範な細菌病原体に対して非常に優れた活性を有することを実証しており、前臨床試験でマウスの治療に成功している。

論文

• Cell: An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target

参考文献

• University of Bonn: Researchers decode new antibiotic
• Utrecht University: New antibiotic from microbial ‘dark matter’ could be powerful weapon against superbugs
• via New Atlas: Microbial dark matter yields new type of superbug-busting antibiotic

研究の要旨

抗菌薬耐性は世界的に主要な死亡要因である。ここでは、未培養の土壌細菌から単離された抗生物質であるクロビバクチンの発見について報告する。クロビバクチンは、薬剤耐性グラム陽性細菌病原体を、耐性菌を検出することなく効率的に死滅させる。生化学的アッセイ、固体核磁気共鳴、原子間力顕微鏡を用いて、その作用機序を解明した。クロビバクチンは、複数の必須ペプチドグリカン前駆体（C55PP、脂質II、脂質IIIWTA）のピロリン酸を標的として細胞壁合成を阻害する。クロビバクチンは、特異な疎水性界面を用いてピロリン酸を強固に包み込むが、前駆体の可変構造要素をバイパスするため、耐性がない。選択的かつ効率的な標的結合は、脂質アンカー型ピロリン酸基を含む細菌膜上にのみ形成される超分子フィブリルへの前駆体の隔離によって達成される。この強力な抗生物質は、耐性を獲得することなく細菌病原体を死滅させる改良型治療薬の設計を可能にすることが期待される。